Facundo Pellistri swoją przygodę z futbolem rozpoczął w młodzieżowych zespołach La Picada i River Plate Montevideo. Piłkarskie szlify zbierał później w akademii Penarolu, gdzie przebił się do seniorskiego futbolu.
Debiut w pierwszym zespole Penarolu zanotował 11 sierpnia 2019 roku w spotkaniu z Defensorem Sporting (2:2). Pierwszą bramkę dla urugwajskiego zespołu zdobył 6 listopada, w wygranym 3:1 spotkaniu z Cerro.
Dobra gra Pellistriego w urugwajskiej ekstraklasie zwróciła uwagę skautów europejskich klubów. Piłkarz trafił na celownik Manchesteru United. Czerwone Diabły w październiku 2020 roku zdecydowały się wyłożyć za wówczas 19-letniego piłkarza 7,5 miliona funtów.
Pellistri w Manchesterze United trafił najpierw do drużyny U-23, gdzie zbierał pierwsze szlify w angielskim futbolu. W styczniu 2021 roku udał się na wypożyczenie do Deportivo Alaves. Hiszpański klub był zadowolony z Urugwajczyka i w sezonie 2021/2022 znów wypożyczył zawodnika. Pellistri w La Liga zanotował łącznie 33 występy.
W styczniu 2022 roku młody skrzydłowy zadebiutował w seniorskiej reprezentacji Urugwaju, która grała w eliminacjach do MŚ z Paragwajem (1:0). Pellistri pokazał się z tak dobrej strony, że regularnie jeździł na kadrę, choć cały czas czekał na swój debiut w Manchesterze United.
W sezonie 2022/2023 Pellistri miał udać się na kolejne wypożyczenie z ekipy Czerwonych Diabłów. Kontuzja doznana w okresie przygotowawczym sprawiła, że piłkarz został na Old Trafford i regularnie ćwiczy z pierwszą drużyną, czekając na swoją szansę.
