Donny van de Beek jest wychowankiem słynnej akademii Ajaxu, do której trafił w 2008 roku. Holender pokonywał kolejne szczeble młodzieżowej piłki i w 2015 roku zadebiutował w pierwszym zespole, w spotkaniu Ligi Europy z Celtikiem.
W kolejnym sezonie drogi Van de Beeka i Manchesteru United przecięły się po raz pierwszy. Holender wystąpił w finale Ligi Europy, który Czerwone Diabły wygrały 2:0. Donny pojawił się na placu gry na ostatnie 20 minut spotkania. W następnym sezonie Holender ugruntował swoją pozycję w podstawowym składzie Ajaxu Amsterdam.
Przełomowy dla Van de Beeka, podobnie jak dla całej młodej drużyny Ajaxu, był sezon 2018/2019. Amsterdamski zespół zdobył mistrzostwo Holandii, Puchar Holandii i dotarł do półfinału Ligi Mistrzów. Wtedy też Van de Beek zwrócił na siebie uwagę największych klubów w Europie.
Na kolejny krok w karierze młody pomocnik musiał czekać do września 2020 roku. Właśnie wtedy zgłosił się po niego Manchester United. Czerwone Diabły szybko dogadały temat transferu z Ajaxem Amsterdam i Van de Beek za 40 milionów funtów przeniósł się na Old Trafford.
Holender zadebiutował w ekipie Czerwonych Diabłów w spotkaniu z Crystal Palace w Teatrze Marzeń. Choć Van de Beek wpisał się na listę strzelców, to United przegrali 1:3, nie zaliczając udanego początku sezonu 2020/2021 w Premier League.
Van de Beek jest związany kontraktem z Manchesterem United do czerwca 2025 roku. Czerwone Diabły mają także możliwość przedłużenia umowy o dodatkowy rok.