De Gea jest wychowankiem Atlético Madryt i swój pierwszy sezon w dorosłym futbolu spędził w występujących wówczas w Segunda División B rezerwach.
Jako że pierwszym bramkarzem został Sergio Asenjo, de Gea musiał czekać na swoją szansę. Otrzymał ją 30 września 2009 roku. Wtedy to w spotkaniu Ligi Mistrzów z Porto kontuzji doznał Roberto i między słupkami zastąpił go właśnie de Gea. Ostatecznie Atlético przegrało 0:2, jednakże młody Hiszpan już w wieku 19 lat zaliczył swój debiut w Pucharze Europy.
Trzy dni później de Gea zadebiutował także w Primera División. W domowym spotkaniu przeciwko Realowi Saragossa wyróżnił się tym, że w 19. minucie wybronił rzut karny wykonywany przez Marko Babicia, dzięki czemu Atlético wygrało 2:1. Po kilkunastu kosztownych błędach Asenjo nowy menadżer klubu Quique Flores zdecydował, że to właśnie de Gea dokończy sezon 2009/10 jako pierwszy golkiper.
27 sierpnia 2010 roku w meczu o Superpuchar Europy UEFA pomiędzy Atlético Madryt a Interem Mediolan obronił rzut karny wykonywany przez Diego Milito. Obronił także wszystkie pozostałe strzały na bramkę, przyczyniając się do wygranej Atlético 2:0.
29 czerwca 2011 roku De Gea podpisał pięcioletni kontrakt z Manchesterem United. W sezonie 2012/13 wygrał mistrzostwo Anglii z tym klubem. Został wybrany do jedenastki sezonu za sezon 2014/15 w Premier League.
Kolejna kampania została poprzedzona zamieszaniem związanym z niedoszłym transferem Hiszpana do Realu Madryt. Oba kluby ustaliły już sumę odstępnego oraz przenosiny Keylora Navasa na Old Trafford, jednak trudności proceduralne sprawiły, iż De Gea pozostał Czerwonym Diabłem. Swoją wartość po raz kolejny udowodnił zdobywając nagrodę Piłkarza Roku oraz zyskując miejsce w Jedenastce Sezonu PFA.
Rozgrywki zakończył udanie, walnie przyczyniając się do zdobycia przez klub z Old Trafford Pucharu Anglii po dramatycznym starciu z Crystal Palace.
Reprezentant Hiszpanii zachował miejsce między słupkami pod wodzą José Mourinho w sezonie 2016/2017. Po raz pierwszy od czterech lat nie został również nagrodzony jako najlepszy gracz roku w United. Do swojej kolekcji trofeów dołożył Tarczę Wspólnoty, Puchar Ligi oraz Ligę Europy. W tych ostatnich rozgrywkach musiał jednak ustąpić miejsca godnemu następcy, czyli Sergio Romero. Po zakończeniu sezonu powróciły plotki łączące Hiszpana z Realem Madryt.
