Casemiro przygodę z futbolem rozpoczął w zespole młodzieżowym Sao Paulo w Brazylii. Szybko dał się poznać jako niezwykle dojrzały zawodnik. Od wieku 11 lat regularnie pełnił funkcję kapitana w zespołach młodzieżowych brazylijskiego klubu.
Debiut w zawodowym futbolu zanotował 25 lipca 2010 roku. Sao Paulo przegrało wtedy z Santosem (0:1). Co ciekawe, to właśnie w czasach gry w Sao Paulo powstał boiskowy pseudonim piłkarza.
– Niewielu ludzi to wie, ale moje prawdziwe nazwisko to Casimiro, bo nazwisko mojej mamy zapisuje się przez I, a nie przez E. Gdy grałem w Brazylii, to w był jeden mecz, w którym ludzie zaczęli nazywać mnie Casemiro. Zagrałem wtedy bardzo dobrze i zdecydowałem, że ludzie powinni wołać na mnie Casemiro przez E. Tak już zostało – mówi o swoim przydomku Carlos Henrique Casimiro.
Casemiro w sezonie 2009/2010 zaczął odgrywać coraz ważniejszą rolę w swoim klubie, a dobra gra zaowocowała wypożyczeniem do Realu Madryt w 2013 roku. Królewscy byli tak zadowoleni z Brazylijczyka, że zdecydowali się zakontraktować go za 6 milionów euro. W sezonie 2014/2015 piłkarz został wypożyczony do FC Porto, gdzie rozegrał 41 meczów (4 bramki, 3 asysty). Portugalski klub chciał wykupić kartę zawodniczą Casemiro, ale Real Madryt skorzystał z klauzuli odkupu piłkarza.
Kolejne lata to okres naznaczony sukcesami w karierze Casemiro. Brazylijczyk z Realem Madryt sięgnął po pięć Pucharów Europy, trzykrotnie sięgał po klubowe MŚ i zdobył trzy tytuły mistrza Hiszpanii. W barwach Realu rozegrał łącznie 336 meczów, zdobył 31 bramek i zanotował 29 asyst.
Latem 2022 roku Casemiro potrzebował nowego wyzwania. Po Brazylijczyka zgłosił się Manchester United i szybko sfinalizował rozmowy z Realem Madryt. Czerwone Diabły zdecydowały się wyłożyć za 30-letniego defensywnego pomocnika ponad 60 milionów funtów. Casemiro związał się z Manchesterem United umową do czerwca 2026 roku.
