Zaledwie po 18 miesiącach od dołączenia do Fulham z półprofesjonalnego Maidstone, Chris zaakceptował warunki, na mocy których z dniem 1 lipca 2010 roku został piłkarzem Manchesteru United.
Szybki, sprytny środkowy obrońca, zaliczył kilka krótkich epizodów w zespole Roya Hodgsona, zarówno na arenie krajowej jak i w pucharach europejskich. Mimo niewielu okazji, forma jaką zaprezentował przyniosła za sobą powołanie do drużyny narodowej do lat 21 oraz wzrok skautów Manchesteru United, którzy jednogłośnie zdefiniowali młodziutkiego Chrisa jako talent, którego nie można przepuścić.
„Czerwone Diabły” dokonały wszelkich formalności już w styczniu 2010 roku, zostawiając go jednak na pozostałą część sezonu na Craven Cottage.
- Jest niezwykle utalentowanym młodym obrońcą, którego bacznie obserwowaliśmy przez kilka miesięcy. Jest bardzo szybki i świetnie czyta grę. Będzie naszym wielkim atutem grając u boku jednych z najlepszych defensorów. Jesteśmy zachwyceni, że do nas dołączył – opisał Chrisa sir Alex Ferguson.
Debiut Anglika w barwach Manchesteru United przypadł na przegrane 1:3 starcie z Chelsea o Tarczę Wspólnoty. W swoim debiutanckim sezonie na Old Trafford Smalling zjawił się na murawie 33 razy.
W lutym 2011 roku Smalling zadebiutował w reprezentacji Anglii pełniąc rolę prawego obrońcy w konfrontacji z Bułgarią.
W kolejnych rozgrywkach zaliczył o dwa mecze mniej, cały czas walcząc o miejsce na środku obrony z dużo bardziej doświadczonymi i utytułowanymi kolegami, czyli Nemanją Vidiciem oraz Rio Ferdinandem.
To właśnie przejście wspomnianego duetu na sportową emeryturę sprawiło, iż oczy wielu kibiców Czerwonych Diabłów zwróciły się w stronę Smallinga, który od tej pory miał dowodzić poczynaniami defensywy.
Pod wodzą Louisa van Gaala zespół musiał przystosować się do gry trzema obrońcami. Smalling oraz jego koledzy w dużo większym stopniu byli odpowiedzialni za inicjowanie akcji zaczepnych i przekazywaniu futbolówki do lepiej ustawionych partnerów.
W sezonie 2015/2016 Smalling zaliczył 55 występów okazjonalnie pełniąc rolę kapitana drużyny. Po kolejnej zmianie na stanowisku menadżera Anglik miał trudności z wywalczeniem sobie miejsca w składzie, w czym nie pomagały mu liczne problemy zdrowotne.
Kampania 2016/2017 to aż 21 spotkań opuszczonych przez stopera w wyniku kontuzji. Zagrał on jednak zarówno w wygranym finale Pucharu Ligi, jak i finale Ligi Europy, w którym Manchester United pokonał Ajax 2:0.
