Dean Henderson urodził się w Manchesterze, choć pierwsze kroki w piłkarskiej karierze stawiał w zespole Carlisle United. W tym klubie spędził sześć lat, początkowo grając w polu.
Jego dobra gra ponoć przyciągnęła uwagę Chelsea i Newcastle United. Od 10. roku życia jego poczynania zaczęli śledzić skauci Manchesteru United.
- Dean ma potencjał, by stać się doskonałym bramkarzem. Lubi rywalizację i nie znosi przegrywać. To bardzo dobry atrybut dla piłkarza. Jego główną zaletą jest jednak dobre wyszkolenie techniczne. Dean nadal jest młody, lecz każdego dnia trenuje nad poprawą swoich umiejętności. Właśnie tego oczekuje się od piłkarzy Manchesteru United – powiedział trener bramkarzy Akademii Manchesteru United, Alan Fettis.
- Jego potencjał jest dostrzegalny, jednak tylko od niego zależy, czy on zostanie zrealizowany. Jeśli będzie słuchał porad trenerów, to ma szansę na udaną karierę. Muszę podkreślić jego fantastyczne nastawienie do pracy – dodał Fettis.
Dobra postawa Hendersona sprawiła, że był on nominowany do nagrody imienia Jimmy’ego Murhpy’ego za sezon 2014/2015.
Z powodu kontuzji zaliczył 25 występów w tych rozgrywkach. Jego grę komplementował także trener drużyny do lat 18, Paul McGuinness.
W sezonie 2015/2016 Henderson pięciokrotnie reprezentował Manchester United w rozgrywkach młodzieżowej Ligi Mistrzów. Zdołał zachować w nich dwa czyste konta.
Następnie Anglik udał się na wypożyczenia do Stockport County oraz Grimsby Town. W barwach tych dwóch klubów zagrał łącznie szesnaście razy. Był także powoływany do młodzieżowych reprezentacji Anglii.
22 lutego 2016 roku z powodu sporych problemów zdrowotnych w kadrze Czerwonych Diabłów został powołany do pierwszego zespołu na spotkanie ze Shrewsbury Town w Pucharze Anglii.
3 lutego 2017 roku Henderson powrócił do Manchesteru United z wypożyczenia do Grimsby Town. Było to spowodowane urazami innych golkiperów.
W kolejnym sezonie Anglik trafił na kolejne wypożyczenie, tym razem do Shrewsbury Town. Okazało się ono wielkim sukcesem, a Henderson wspólnie z nową drużyną dotarł do finałów play-off League One. Tam ekipa z New Meadow musiała uznać wyższość Rotherham United, ale wypożyczony z United golkiper mógł być zadowolony ze swojego występu. W pierwszej połowie rywalizacji na Wembley obronił rzut karny, a na przestrzeni meczu był najlepszym zawodnikiem swojego zespołu.
Łącznie w sezonie 2017/2018 Henderson rozegrał 48 meczów i zachował 19 czystych kont. Wygasający kontrakt z Manchesterem United sprawił, iż ten piłkarz stał się łakomym kąskiem na rynku transferowym.